Геометрия молекулы токсиканта

Оценка потенциальной токсичности химических веществ по их структуре – это то, чего хотят токсикологи. Также выражают озабоченность химики, работающие в области разработки лекарств.

Однако, поскольку поведение токсикантов затрагивает все аспекты их взаимодействия с биологической системой, от абсорбции, распределения и метаболизма до конечной реакции, и каскада биохимических и феноменологических изменений, определение структурных особенностей – сложная задача.

Попытки предсказать потенциальный риск химических веществ только на основе информация о структуре или легкодоступных данных производится с начала 1980-х годов.

Знания о структурных особенностях токсичных химикатов можно разделить на три категории:

• правила, извлеченные из имеющихся знаний
• QSAR (количественная взаимосвязь структура-активность) модели
• результаты других исследований

Необходимо приложить немало усилий, чтобы понять свойства токсичных химикатов.

Виды связей

Была изучена взаимосвязь между токсичностью и молекулярной основой. По оценкам, в мире доступно от 3 до 4 миллионов химических веществ. Первым источником информации является Паспорт безопасности вещества, (MSDS).

Как правило, MSDS может быть хорошей отправной точкой для изучения свойств опасного вещества.

Токсические эффекты возникают, когда основной токсикант вступает в реакцию с молекулой, клеткой или тканью, вызывая вторичную серию событий, ведущих к токсическому повреждению. Конечный токсикант может быть исходным ксенобиотиком, которому подвергся человек, метаболитом исходного ксенобиотика, реактивным видом, генерируемым исходным ксенобиотиком или его метаболитом, или измененным/неизменным эндогенным соединением. Некоторые токсиканты могут взаимодействовать с любым соединением, с которым они сталкиваются, в то время как другие проявляют свое действие, взаимодействуя с определенными участками (мишенями) на молекулах. Типы взаимодействия между токсикантами и их мишенями включают:

• Ковалентная связь
• Нековалентная связь
• Электронный перенос
• Ферментативные реакции

Ковалентная связь образует практически необратимые связи между токсикантом и молекулой-мишенью; полученная молекула токсикант-мишень называется аддуктом. Ковалентная связь чаще всего происходит, когда электрофильные (ищущие электроны) соединения соединяются с нуклеофильными (электронодонорными) соединениями. Нуклеофильные соединения широко распространены в биологических системах и включают клеточные макромолекулы, такие как белки, нуклеиновые кислоты и фосфолипиды.

Ковалентная связь токсикантов с клеточными белками может подавлять жизненно важные ферментные реакции, изменять функцию белков, ингибировать или стимулировать мембранные рецепторы или повреждать мембранные белки. Ковалентное связывание токсичных веществ с нуклеиновыми кислотами, такими как РНК и ДНК, может ингибировать или изменять синтез белка или индуцировать мутации ДНК, которые могут привести к клеточной дисфункции или канцерогенезу. Ковалентная связь токсических веществ с фосфолипидами может привести к прямому повреждению клеточных мембран или мембран органелл или может вызвать перекисное окисление липидов, что будет обсуждаться позже.

Нековалентная связь токсикантов с молекулами-мишенями включает образование относительно слабых водородных или ионных связей. Нековалентная связь обычно наблюдается с токсичными веществами, которые взаимодействуют с рецепторами клеточных мембран, внутриклеточными рецепторами, некоторыми ферментными системами и ионными каналами мембран.

Не все токсические эффекты опосредованы прямым действием токсиканта на место повреждения. Некоторые проявляют свое действие, изменяя биологическое микроокружение пораженных клеток или тканей, и полученное в результате повреждение может быть удалено от места действия. Некоторые ксенобиотики могут выпадать в осадок в виде кристаллов в канальцах почек, что приводит к механическому повреждению эпителия канальцев, что приводит к повреждению почек.

Вывод

В результате огромного количества потенциальных токсичных веществ и множества биологических структур и процессов, которые могут быть нарушены, существует огромное количество возможных путей, которые могут привести к токсичности. Обычно токсикант доставляется к своей цели, вступает с ней в реакцию, и возникающая в результате клеточная дисфункция проявляется в токсичности. Иногда ксенобиотик не реагирует с конкретной молекулой-мишенью, а скорее отрицательно влияет на биологическую среду, вызывая молекулярную, органелларную, клеточную или органную дисфункцию, что приводит к пагубным последствиям.

Сначала токсикант доставляется к своей мишени или мишеням, взаимодействуя с эндогенными молекулами-мишенями или изменяя окружающую среду, вызывая нарушения в функции и/или структуре клетки, которые инициируют механизмы восстановления на молекулярном, клеточном и/или тканевом уровнях.

Теоретически интенсивность токсического действия зависит от концентрации и стойкости основного токсиканта в месте его действия.